MADRID, 20 Mar. (EUROPA PRESS) – Un nuevo estudio preclínico en ratones, dirigido por médicos científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine en Estados Unidos, muestra que las células precancerosas en el páncreas pueden eliminarse antes de que tengan la oportunidad de convertirse en tumores.
El uso de una terapia experimental para dirigirse a lesiones precancerosas microscópicas en el páncreas casi duplicó la supervivencia en modelos de ratón de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) en comparación con el mismo tratamiento administrado después de que se desarrolló el cáncer.
LA NUEVA FRONTERA: FRENAR EL CÁNCER ANTES DE QUE NAZCA
Es la primera vez que los científicos han demostrado que una intervención médica podría detener el crecimiento de lesiones precancerosas en el páncreas antes de que se conviertan en cáncer de páncreas, lo que proporciona una fuerte evidencia para el floreciente campo de la intercepción del cáncer.
El doctor Robert Vonderheide, coautor del estudio y director del Centro Oncológico Abramson, comenta: «Estoy convencido de que la intercepción del cáncer se convertirá en la próxima frontera de la terapia oncológica». Además, señala que «el cáncer de páncreas tiene un pronóstico persistentemente malo, opciones de tratamiento limitadas y carece de estrategias de detección o prevención comprobadas. Si logramos encontrar una manera de interceptarlo (identificar y neutralizar las anomalías en sus primeras etapas hacia la malignidad), sería un punto de inflexión».
A diferencia de estrategias de prevención, como la vacuna contra el VPH o dejar de fumar, que buscan evitar la formación del cáncer, la intercepción del cáncer se centra en las primeras fases del proceso de malignidad de una célula.
La colonoscopia es un ejemplo de intercepción «mecánica», donde los pólipos precancerosos se extirpan antes de que se conviertan en cáncer colorrectal. Dado que el cáncer se vuelve más difícil de tratar a medida que crece, el concepto de tratar los tumores premalignos antes de que se conviertan en cáncer es lógico en teoría, pero desafiante en la práctica.
Para este estudio, el equipo utilizó dos inhibidores experimentales que atacan al gen cancerígeno KRAS. Más del 90% de los cánceres de páncreas se deben a mutaciones de KRAS, la mutación genética cancerígena más común en todos los tipos de cáncer, que por mucho tiempo se consideró «intratable».
EL GEN CLAVE QUE ESTÁ DETRÁS DE LA MAYORÍA DE LOS CASOS
En 2021, se aprobó el primer inhibidor de KRAS para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas y, desde entonces, otros inhibidores de KRAS han entrado en ensayos clínicos para múltiples tipos de cáncer, incluido el cáncer de páncreas.
La mayoría de los tumores de PDAC surgen de lesiones microscópicas conocidas como PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas), que son demasiado pequeñas para ser visibles en las exploraciones, y casi todas las PanIN presentan mutaciones en KRAS. Estas lesiones son comunes en el páncreas de adultos, pero solo una minoría se convierte en cáncer; los científicos aún no comprenden completamente qué causa esta rara evolución maligna.
Este estudio no se centró en comprender la biología ni en mejorar la detección de las PanIN. Sin embargo, el equipo planteó la hipótesis de que eliminar estas lesiones tempranas con inhibidores de KRAS, aun sin saber cuáles tienen potencial maligno, podría ser una estrategia eficaz para prevenir que se conviertan en PDAC.
El equipo evaluó dos compuestos descubiertos por Revolution Medicines, diseñados para inhibir RAS mientras está activado y que impulsa el crecimiento del cáncer. RMC-9945 actúa selectivamente sobre KRAS G12D, la forma más común de mutación de KRAS en el cáncer de páncreas. Por otro lado, RMC-7977 actúa sobre múltiples variantes de RAS y representa una clase de inhibidores orales multiselectivos de RAS.
Utilizando un modelo de ratón inmunocompetente desarrollado en Penn, considerado el estándar de oro a nivel mundial para la evaluación preclínica de posibles terapias para PDAC, el equipo estableció un cronograma desde el desarrollo de PanIN hasta el PDAC en un grupo control. Luego, trataron un grupo de intervención con RMC-9945 o RMC-7977, tras el desarrollo de PanIN, pero antes de que el tumor se formara.
Después de 10 días de tratamiento, se observó una reducción en las lesiones precancerosas, que fue aún más pronunciada después de 28 días. Como resultado, los tumores se desarrollaron más lentamente y la supervivencia de los ratones aumentó en comparación con aquellos que no recibieron la intervención. El tratamiento a largo plazo con RMC-7977 triplicó la mediana del tiempo de supervivencia global en comparación con el grupo control sin tratamiento. Además, los ratones que recibieron tratamiento antes de desarrollar tumores sobrevivieron casi el doble que aquellos que solo fueron tratados después del desarrollo del tumor.
El coautor Ben Stanger puntualiza que «la comparación directa en este estudio sitúa a las PanIN como posibles dianas para la intercepción del cáncer y abre la puerta a la exploración de los inhibidores de KRAS en un nuevo contexto». Sin embargo, advierte que «dado que las PanIN no se pueden detectar en pruebas de imagen, y estamos hablando del tratamiento de personas sin diagnóstico de cáncer, debemos reflexionar cuidadosamente sobre cómo aplicar esta investigación preclínica a la población adecuada para los estudios en humanos».
POR QUÉ ESTE AVANCE PODRÍA CAMBIAR EL FUTURO DEL CÁNCER
El equipo pretende traducir la investigación a un ensayo clínico centrado en pacientes de alto riesgo que ya están siendo monitoreados para detectar quistes pancreáticos, crecimientos más grandes que las PanIN con bajo riesgo de cáncer, que a menudo se extirpan quirúrgicamente si alcanzan cierto tamaño.
Si este enfoque prospera, el equipo anticipa que será más aplicable a personas con predisposición genética al cáncer de páncreas, incluyendo mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 o PALB2, pancreatitis hereditaria, quistes precancerosos u otros importantes factores de riesgo. Con el tiempo, esta estrategia podría considerarse para un grupo más amplio de personas con riesgo intermedio.