MADRID, 20 Mar. (EUROPA PRESS) – Investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) y de la Stanford Medicine, en colaboración con científicos de la Universidad de Utah y la Universidad de Columbia, han diseñado una nueva clase de células T superpotenciadas que son más fuertes, duraderas y precisas a la hora de eliminar las células del cáncer de próstata. Este avance ajusta de forma precisa cómo interactúan físicamente con las células tumorales.
El enfoque, descrito en la revista ‘Science’, representa un paso importante hacia el desarrollo de terapias con células T más seguras y eficaces para combatir el cáncer de próstata, y podría adaptarse potencialmente para tratar una amplia gama de otros tumores.
En lugar de simplemente incrementar la fuerza de adhesión de los receptores de las células T al cáncer, el equipo también introdujo un vínculo de unión natural, una interacción similar a un anzuelo que se fortalece cuando las células tiran unas de otras. Esto permite que las células T se adhieran con mayor eficacia a las células cancerosas en el momento del ataque, ayudándolas a reconocer el tumor, permanecer activas durante más tiempo y generar una respuesta inmunitaria más potente y específica, sin dañar el tejido sano.
«En nuestro trabajo colaborativo, demostramos que un simple cambio de aminoácido que introduce estos ‘anzuelos’ es suficiente para transformar las células inmunitarias en un potente modo asesino», expone el doctor K. Christopher Garcia, coautor principal del estudio y profesor de Biología Estructural en la Facultad de Medicina de Stanford.
El doctor Owen N. Witte, coautor principal del estudio y experto en Inmunología, agrega que su objetivo es beneficiar a más pacientes superando la tolerancia inmunológica.
Un diseño que mejora la unión con las células tumorales
Las células T son un arma poderosa en la lucha contra el cáncer, y son fundamentales en tratamientos como la terapia con células CAR-T y los inhibidores de puntos de control inmunitario. Esta investigación se centra en un tipo de inmunoterapia denominada terapia con receptores de células T (TCR), que modifica genéticamente las células T para que reconozcan proteínas específicas en las células cancerosas, permitiendo ataques altamente dirigidos.
Sin embargo, muchas de estas proteínas son autoantígenos, es decir, moléculas que se encuentran normalmente en el cuerpo. Para evitar que estas células T ataquen los tejidos sanos, el sistema inmunitario elimina de forma natural las células T más potentes contra el cáncer durante su desarrollo. Esto dificulta que los receptores de células T menos potentes logren reconocer y destruir tumores, especialmente aquellos que han aprendido a evadir las defensas inmunitarias.
Para superar este desafío, los investigadores se centraron en optimizar los receptores naturales de células T, fortaleciendo su capacidad de reconocer una proteína común del cáncer de próstata llamada fosfatasa ácida prostática (PAP). Identificaron un TCR naturalmente débil, conocido como TCR156, capaz de detectar la PAP, aunque no lo suficientemente fuerte para eliminar eficazmente las células cancerosas.
Utilizando una innovadora técnica llamada ingeniería de enlaces de captura, desarrollada por el Laboratorio García de Stanford Medicine, los investigadores potenciaron las células T. En el organismo, las células T forman breves enlaces mecánicos con sus dianas, conocidos como enlaces de captura, para detectar y responder a las amenazas. Al modificar solo uno o dos aminoácidos del receptor de la célula T, lograron fortalecer estos enlaces sin perder la capacidad natural de las células T para reconocer su objetivo específico.
Se crearon y probaron múltiples versiones modificadas genéticamente del TCR156, y dos candidatas demostraron ser las más eficaces. Estas células T modificadas fueron analizadas para determinar su capacidad de reconocer tumores, liberar moléculas que destruyen el cáncer, proliferar y resistir el agotamiento. Las técnicas avanzadas de imagen, secuenciación de ARN de célula única y análisis estructurales confirmaron que las modificaciones mejoraron las funciones de las células T, manteniendo su precisión y evitando efectos no deseados.
Los estudios estructurales mostraron que las mutaciones en el enlace de captura no alteraron la forma general del TCR; en cambio, lo prepararon para formar una nueva interacción con PAP al unirse al tumor, lo que explica cómo las células T modificadas pueden mantener una alta especificidad a la vez que aumentan drásticamente su capacidad para eliminar el cáncer.
Resultados prometedores en modelos preclínicos
Los investigadores encontraron que un solo cambio de aminoácido creaba un punto de unión clave que mejoraba significativamente la función de las células T. Este cambio no entraba en contacto directo con la proteína cancerosa hasta que la célula T interactuaba dinámicamente. Además, es importante destacar que estas modificaciones no hicieron que las células atacaran el tejido sano.
La fuerza y la duración de la unión del TCR con el PAP resultaron ser mejores predictores de la capacidad para eliminar tumores que las mediciones tradicionales de la fuerza de unión. En experimentos de laboratorio, las células T modificadas mostraron un contacto más prolongado con las células cancerosas, mayor secreción de moléculas antitumorales como la granzima B, el IFN-γ y el TNF-α, y mejor proliferación mientras resistían el agotamiento.
En modelos murinos, las células T modificadas genéticamente lograron retrasar o detener por completo el crecimiento tumoral, mientras que las células T no modificadas mostraron escaso efecto. Los análisis de las células inmunitarias dentro de los tumores revelaron que las células T modificadas tenían mayor capacidad para persistir, mantener un estado similar al de las células madre y resistir el agotamiento, una limitación común en las inmunoterapias.
Esto demuestra que la ingeniería de enlaces de captura puede hacer que las células T sean mucho más efectivas contra el cáncer de próstata, evitando los riesgos de la ingeniería tradicional de receptores de células T, como los ataques a tejidos sanos. Además, los hallazgos sugieren una nueva forma de predecir qué terapias con células T serán más exitosas.
Al medir el tiempo que permanecen las células T unidas a las células tumorales bajo presión mecánica, utilizando un método denominado sonda de fuerza de biomembrana, los investigadores pueden predecir con mayor precisión qué células modificadas genéticamente serán más efectivas para eliminar tumores.